新冠特效藥“戰(zhàn)爭(zhēng)”已經(jīng)打響，哪款藥能突圍？
核心提要：
1. 據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，來(lái)自中國(guó)君實(shí)生物的抗病毒藥物VV116，可以有效治療有高危因素的輕中度新冠感染的成人患者。該藥物臨床試驗(yàn)在3-5月奧密克戎疫情期的上海展開(kāi)。實(shí)驗(yàn)證明，在其治療下，感染者臨床康復(fù)時(shí)間比Paxlovid治療組要提前一天。消息稱該藥有望在2023年2月前才能獲批上市。
2. 國(guó)家藥監(jiān)局于今年2月批準(zhǔn)輝瑞口服藥Paxlovid用于治療高風(fēng)險(xiǎn)患者。目前該藥醫(yī)保支付價(jià)格調(diào)整到1890元/盒，但黃牛價(jià)飆至5萬(wàn)。國(guó)內(nèi)Paxlovid供應(yīng)有限，但疫情導(dǎo)致需求巨大，目前在某些地方Paxlovid僅限于ICU使用，造成本無(wú)必要的住院治療和部分地方醫(yī)療擠兌。
3. 仿制藥生產(chǎn)，ZL才是關(guān)鍵。輝瑞授權(quán)印度藥企生產(chǎn)，中國(guó)也有5家藥企獲得授權(quán)，卻無(wú)法在“已不屬于中低收入國(guó)家”的中國(guó)市場(chǎng)投入銷售。專家指出，目前疫情狀況符合《多哈宣言》所規(guī)定的”緊急狀態(tài)“，亦符合中國(guó)《ZL法》的規(guī)定。中國(guó)可參照強(qiáng)硬實(shí)施“藥品ZL許可”的印度，合理合規(guī)地使用WTO所賦予的權(quán)利。
4. 目前中國(guó)生產(chǎn)的仿制藥及同類藥物均預(yù)期至明年2、3月份才能獲批上市。面對(duì)仿制藥的壓力，輝瑞也可以變被動(dòng)為主動(dòng)，允許中國(guó)的5家有授權(quán)藥企將產(chǎn)品在中國(guó)銷售。
圖/目前常見(jiàn)的國(guó)外Paxlovid仿制藥。
1國(guó)產(chǎn)小分子抗新冠病毒藥VV116療效不劣于Paxlovid ？明年二月上市？
12月29日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，表明一款來(lái)自中國(guó)藥企君實(shí)生物的抗病毒藥物VV116療效非劣于Paxlovid，可以有效地治療有高危因素的輕中度新冠病毒感染的成人患者。經(jīng)過(guò)VV116治療后，感染者在4天內(nèi)達(dá)到持續(xù)的臨床康復(fù)，比Paxlovid治療組還要提前一天，但兩組數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著差異 [1]。
在這個(gè)臨床試驗(yàn)中，VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者，92.1%屬于輕型，僅有23.4%的參試者未接種新冠疫苗。384名參與者接受了口服的VV116，387名使用了Paxlovid。兩者均服用5天?；颊叻肰V116恢復(fù)時(shí)間4天，Paxlovid恢復(fù)時(shí)間5天。此前，在國(guó)外進(jìn)行的Paxlovid臨床試驗(yàn)主要招募的是沒(méi)有接種疫苗的感染者，而現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)表明，由于疫苗大大降低了感染病毒可能導(dǎo)致的嚴(yán)重傷害，Paxlovid的療效在已經(jīng)接種疫苗的人群中就不明顯。
由于國(guó)內(nèi)和國(guó)外所接種的疫苗并不相同，疫苗有效保護(hù)期時(shí)長(zhǎng)也有所不同。目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，即便是接種過(guò)疫苗，但如果疫苗保護(hù)力不夠，感染者仍可從這些小分子口服藥中獲益。
這項(xiàng)VV116的臨床試驗(yàn)在7家上海醫(yī)院開(kāi)展，時(shí)間為今年3~5月的奧密克戎疫情期。 此前，在Paxlovid的3期臨床試驗(yàn)中，考察的是藥物預(yù)防住院或死亡的效果[2]。但是，目前新冠病毒已經(jīng)進(jìn)化到奧密克戎，毒力下降，這本是一件好事，卻不利于臨床試驗(yàn)。因?yàn)橹匕Y率大大下降，幾百人的試驗(yàn)組，都沒(méi)有幾個(gè)重癥，沒(méi)法考察療效。VV116的臨床試驗(yàn)于是只能將考查指標(biāo)改為病情緩解的時(shí)間。
從分子機(jī)制上，VV116并不是Paxlovid的仿制藥。Paxlovid抑制的是新冠病毒的3CL蛋白酶，破壞的是病毒蛋白組裝成病毒顆粒的流水線；而VV116是RNA聚合酶（RdRp）的抑制劑，阻礙的是病毒RNA的復(fù)制， 與瑞德西韋一樣。
VV116是單一的藥物活性成分，不像復(fù)方的Paxlovid藥物中有一個(gè)藥物代謝酶抑制劑，會(huì)與患者同時(shí)服用的其他藥物產(chǎn)生沖突。這也是VV116的優(yōu)勢(shì)，在家口服即可，沒(méi)有顯著的用藥沖突。
國(guó)產(chǎn)的VV116完成了三期臨床，雖然并不是雙盲試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)也有所變更，但在目前的疫情下，預(yù)計(jì)仍會(huì)很快獲得緊急批準(zhǔn)。有消息稱，VV116可能在2023年2月份之前獲批上市，目前最大的問(wèn)題是藥監(jiān)局是否能盡快審批并大規(guī)模生產(chǎn)以滿足目前嚴(yán)重疫情情況下的供應(yīng)。
VV116雖然有效，但似乎并不能立解國(guó)內(nèi)燃眉之急。
目前國(guó)內(nèi)流通的新冠藥物公開(kāi)獲批的僅有Paxlovid與國(guó)產(chǎn)藥阿茲夫定，而Paxlovid進(jìn)口藥一藥難求，據(jù)說(shuō)黑市已炒到最高5萬(wàn)多元，但仍然無(wú)貨。民間流通的印度版輝瑞新冠口服藥仿制版與一些非官方管道進(jìn)口的新冠藥物，無(wú)法保證真實(shí)與安全性。而據(jù)消息稱，國(guó)內(nèi)有五家藥企已獲輝瑞新冠口服藥的仿制權(quán)。有部分藥企的藥物已開(kāi)始出口，但卻無(wú)法將這些便宜的現(xiàn)成的仿制版藥物，直供國(guó)內(nèi)。
國(guó)內(nèi)新冠口服藥市場(chǎng)：Paxlovid進(jìn)口藥、印度版、中國(guó)仿制版、原研“非劣效藥”，民眾能先用上哪一個(gè)？
圖/VV116于2021年年底在烏茲別克斯坦已經(jīng)獲批緊急使用
今年5月，張文宏教授和上海市公共衛(wèi)生臨床中心范小紅教授領(lǐng)銜的VV116治療Omicron研究結(jié)果發(fā)表在Emerging Microbes & Infections，12月29日的發(fā)表在NEJM上論文是由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟(jì)醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光院士領(lǐng)銜的3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。
2醫(yī)保支付價(jià)格調(diào)整到1890/盒，但黃牛價(jià)飆到5萬(wàn)元，進(jìn)口Paxlovid一藥難求
根據(jù)某部門(mén)電話會(huì)議透露出來(lái)的數(shù)據(jù)保守估測(cè)，全國(guó)已經(jīng)有近五分之一的人感染，在一些地區(qū)，感染率已經(jīng)超過(guò)了50%。
隨著感染人數(shù)的暴增，輝瑞的抗病毒口服藥Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）變得一藥難求，原價(jià)為2300元/盒的Paxlovid，黃牛價(jià)格已被炒至5萬(wàn)元。
Paxlovid是國(guó)家藥監(jiān)局今年2月應(yīng)急附條件批準(zhǔn)的藥物， 用于治療成人新冠病毒感染，但僅限于有高風(fēng)險(xiǎn)因素、可能進(jìn)展為重癥的患者，如高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等。
3月19日，第一批Paxlovid正式進(jìn)入中國(guó)的銷售渠道。3月21日，國(guó)家醫(yī)保局及時(shí)將Paxlovid納入醫(yī)保支付范圍，醫(yī)保價(jià)格為2300／盒（5天療程）。12月29日，Paxlovid醫(yī)保價(jià)格下調(diào)為1890／盒。
根據(jù)用藥指南，Paxlovid需要在感染后及時(shí)服用。在臨床試驗(yàn)中，感染者開(kāi)始用藥的時(shí)間，在癥狀出現(xiàn)5天之內(nèi)。
為了讓感染者能及時(shí)用上藥， 北京計(jì)劃將 Paxlovid配送至各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，由社區(qū)醫(yī)生接受培訓(xùn)后，指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)冠病患者服用進(jìn)行抗病毒治療。
但是，在一些地方，只有住院患者才能開(kāi)到Paxlovid，并僅限于ICU使用。這不但違反了循證醫(yī)學(xué)的原則，而且會(huì)導(dǎo)致一些本沒(méi)有必要的住院治療，浪費(fèi)本來(lái)已經(jīng)稀缺的醫(yī)院床位和ICU資源，加劇醫(yī)療擠兌。
出現(xiàn)這樣的情況，主要還是因?yàn)镻axlovid供應(yīng)有限，而疫情又導(dǎo)致需求巨大。
3印度版仿制藥：為什么印度能生產(chǎn)，中國(guó)不能？
因?yàn)楹茈y通過(guò)正規(guī)的途徑開(kāi)到Paxlovid，很多人只有通過(guò)不正規(guī)的途徑購(gòu)買(mǎi)印度版的藥物。
電影《我不是藥神》成了印度藥的一張名牌，讓很多人知道印度能夠生產(chǎn)廉價(jià)的救命藥。大家似乎產(chǎn)生一種印度的制藥產(chǎn)業(yè)很強(qiáng)大，技術(shù)很先進(jìn)的錯(cuò)覺(jué)。
實(shí)際上，能不能生產(chǎn)仿制藥，雖然技術(shù)及生產(chǎn)能力也是關(guān)鍵，但ZL才是最重要的瓶頸。比如說(shuō)Paxlovid仿制藥，印度能生產(chǎn)和銷售，其實(shí)是因?yàn)檩x瑞授權(quán)了印度的藥企生產(chǎn)。
今年3月18日，日內(nèi)瓦藥品ZL池組織（Medicines Patent Pool, MPP）官網(wǎng)發(fā)布消息稱，輝瑞已與35家公司簽署協(xié)議，允許這些企業(yè)仿制生產(chǎn)Paxlovid的關(guān)鍵成分奈瑪特韋（nirmatrelvir）。在這個(gè)名單中，也有5家中國(guó)的藥企，分別是復(fù)星醫(yī)藥、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、九洲藥業(yè)、上海迪賽諾，其中九洲藥業(yè)僅生產(chǎn)原料藥，其余可以同時(shí)生產(chǎn)原料藥和制劑。
輝瑞通過(guò)藥品ZL池組織進(jìn)行ZL授權(quán)，是為了幫助擴(kuò)大Paxlovid 在95個(gè)中低收入國(guó)家的可及性，這些國(guó)家的人口約占世界人口的53%。中國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展有目共睹，這讓中國(guó)人自豪，但是，在藥品ZL池的授權(quán)上，中國(guó)所取得的經(jīng)濟(jì)成就卻成為一個(gè)不利的因素：中國(guó)不再屬于中低收入國(guó)家，即便有5家中國(guó)的藥企獲得授權(quán)生產(chǎn)，也不能在中國(guó)市場(chǎng)上銷售仿制藥，產(chǎn)品只能銷售到其他國(guó)家。
4低價(jià)印度藥的秘密：藥品ZL強(qiáng)制許可
印度能生產(chǎn)出價(jià)格便宜的仿制藥，并不是因?yàn)槿极@得了ZL授權(quán)。印度鉆了一個(gè)ZL法的空子：“藥品ZL強(qiáng)制許可”。
所有加入世界貿(mào)易組織（WTO）的成員國(guó)，都需要對(duì)ZL藥物提供合理的保護(hù)。但是，WTO在2003年《TRIPS協(xié)定與公共健康多哈宣言》中，賦予了成員國(guó)可使用“藥品ZL強(qiáng)制許可”的權(quán)利，即“WTO知識(shí)產(chǎn)權(quán)第31號(hào)條款”。該條款規(guī)定，若成員國(guó)面臨緊急狀態(tài)，且不為商業(yè)用途時(shí)，無(wú)須與擁有ZL權(quán)者協(xié)商，只需在合理的實(shí)際情況允許下“告知”擁有ZL權(quán)的廠商，便可使用此ZL。
在《多哈宣言》中，也明確指出了什么樣的狀況屬于“緊急狀態(tài)”：當(dāng)艾滋病、瘧疾、結(jié)核病和其他流行病造成的公眾健康危機(jī)出現(xiàn)時(shí)。
印度于2005 年參加世界貿(mào)易組織，開(kāi)始恢復(fù)了對(duì)藥品的ZL保護(hù)。盡管那些印度版的抗癌藥，并不是屬于《多哈宣言》中緊急狀態(tài)所需要的藥物，但印度仍然強(qiáng)硬地實(shí)施“藥品ZL強(qiáng)制許可”，變相地廢除了各種抗癌原研藥在印度應(yīng)該享受的ZL保護(hù)。
加入WTO的中國(guó)，一直在努力遵守對(duì)于藥品ZL保護(hù)的約定，沒(méi)有像印度一樣濫用“藥品ZL強(qiáng)制許可”。可是，現(xiàn)在出現(xiàn)的奧密克戎疫情海嘯，不就是《多哈宣言》中的緊急狀態(tài)嗎？
我國(guó)《ZL法》第四十九條規(guī)定，在國(guó)家出現(xiàn)緊急狀態(tài)或者非常情況時(shí)，或者為了公共利益的目的，國(guó)務(wù)院ZL行政部門(mén)可以給予實(shí)施發(fā)明ZL或者實(shí)用新型ZL的強(qiáng)制許可。
中國(guó)完全可以合理、合規(guī)地使用“藥品ZL強(qiáng)制許可”！
圖/2018年，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見(jiàn)》，指出：“緊急狀態(tài)”仿制藥可提出ZL強(qiáng)制許可。
5還要等多久，中國(guó)才能有充足的抗新冠病毒藥物？
小分子仿制藥的技術(shù)壁壘較低，即便沒(méi)有輝瑞的授權(quán)，中國(guó)也應(yīng)該有能力生產(chǎn)仿制藥。在目前的疫情下，我們能否首次行使“藥品ZL強(qiáng)制許可”的權(quán)利，讓Paxlovid仿制藥解救燃眉之急？
但是，做藥并不是做饅頭，只要有面粉、有爐子，就能做出產(chǎn)品來(lái)。我們還是需要按規(guī)定走流程，完成必要的監(jiān)管要求，以保障藥物的質(zhì)量。對(duì)此，有專業(yè)人士表示，“仿制藥即使知道怎么做，也還需要生產(chǎn)3個(gè)批次的藥物完成質(zhì)量驗(yàn)證，做一致性評(píng)價(jià)，并提交國(guó)家藥監(jiān)局 （NMPA）評(píng)審。常規(guī)情況下，還需要6個(gè)月的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，在目前的疫情下，藥監(jiān)部門(mén)不知道是否能豁免6個(gè)月穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，比如使用一個(gè)月的加速穩(wěn)定性評(píng)估來(lái)代替。”
據(jù)多方渠道了解，中國(guó)已經(jīng)有不止一家藥企已完成Paxlovid仿制藥的一致性評(píng)價(jià)，但預(yù)期明年2、3月份才能批準(zhǔn)銷售。除了仿制藥，還有一些同類藥物（Me too）。先聲藥業(yè)的SIM0417，針對(duì)的也是3CL蛋白酶，目前已完成三期臨床全部1208例患者入組，如果一切順利，最快也能在明年2、3月份緊急批準(zhǔn)上市。
可是，疫情不能等待。根據(jù)脈策科技“城市數(shù)據(jù)庫(kù)”的預(yù)測(cè)，北京目前有61%的人已經(jīng)感染，疫情峰值已經(jīng)過(guò)去。全國(guó)的疫情，在明年1月底也基本過(guò)去了。大部分感染的人，可能等不到充足供應(yīng)的口服抗新冠病毒藥。
圖/微信小程序“數(shù)據(jù)團(tuán)＋”對(duì)北京疫情的預(yù)測(cè)
對(duì)于輝瑞來(lái)說(shuō)，目前的疫情給Paxlovid帶來(lái)了巨大的市場(chǎng)，但是這個(gè)機(jī)會(huì)稍縱即逝。在全球范圍內(nèi)，Paxlovid貨源充沛，完全有能力調(diào)配庫(kù)存供應(yīng)中國(guó)。Paxlovid的醫(yī)保價(jià)格下調(diào)，說(shuō)明輝瑞正加大供貨。
面對(duì)仿制藥的壓力，輝瑞也可以變被動(dòng)為主動(dòng)，允許中國(guó)的5家有授權(quán)的藥企將產(chǎn)品在中國(guó)銷售。中國(guó)藥品集采的水平世界矚目，市場(chǎng)容量、仿制藥、非劣效藥，甚至可能迅速消退的疫情，都是手里的好牌，不但可以降低Paxlovid的價(jià)格，還可以讓患者盡快用上藥品。
再次提醒一下，如果想獲得理想的治療效果，感染者必須在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)開(kāi)始使用Paxlovid。救人，時(shí)不待我。
救人，也應(yīng)該是做藥的初心。人在，未來(lái)在。
[1] Z. Cao, W. Gao, H. Bao, H. Feng, S. Mei, P. Chen, et al., "VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19," New England Journal of Medicine, 2022.
[2] J. Hammond, H. Leister-Tebbe, A. Gardner, P. Abreu, W. Bao, W. Wisemandle, et al., "Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19," New England Journal of Medicine, vol. 386, pp. 1397-1408, 2022/04/14 2022.
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焦點(diǎn)事件
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項(xiàng)目成果
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