為何Remdesivir有希望成為2019新冠病毒特效藥

2020.2.06

　　最近網(wǎng)上陰謀論瘋傳，稱如今肆虐我中華大地的2019新型冠狀病毒是從實驗室泄露的“人造病毒”。謠言的源頭首先是印度理工學(xué)院的一個團隊在不需要同行審核的預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv上發(fā)表了一篇論文，聲稱在新冠病毒的Spike蛋白中發(fā)現(xiàn)4段氨基酸序列和艾滋病病毒蛋白序列高度相似，因此新冠病毒很有可能是人造而不是天然產(chǎn)生的。論文一發(fā)表立刻引起軒然大波，陰謀論者紛紛轉(zhuǎn)發(fā)解讀并奉之為鐵證，而這篇論文本身也由于其分析方式的膚淺和荒謬遭到了幾乎整個學(xué)術(shù)圈的批評（具體為何批評，網(wǎng)上辟謠文章已經(jīng)很多，此處不再贅述），不久之后作者也承認了錯誤并將論文撤稿。中國科學(xué)院武漢病毒所研究員石正麗也在朋友圈辟謠：“2019新型冠狀病毒是大自然給人類不文明生活習(xí)慣的懲罰，我石正麗用我的生命擔(dān)保，和實驗室沒有關(guān)系。”

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　　不過陰謀論者是不會這么容易善罷甘休的，緊接著，陰謀論者們又翻出一篇“證據(jù)”，再一次把石正麗老師拉下水。石正麗老師參與的2015年發(fā)表在國際權(quán)威期刊Nature Medicine上的一項工作【1】，通過反向遺傳學(xué)技術(shù)把蝙蝠冠狀病毒SHC014的spike蛋白和SARS病毒進行了重組融合，產(chǎn)生的新病毒可以通過SARS病毒受體ACE2蛋白有效感染人類呼吸道細胞，并且毒性巨大，當(dāng)前已有的針對SARS病毒的療法和疫苗對這種新病毒都收效甚微。這項研究的意義在于提醒警示大家類似于SARS這樣會對人類社會造成極大危害的冠狀病毒可能會通過蝙蝠冠狀病毒再度卷土重來，而這次的2019新冠病毒恰恰也印證了這種警示。不過，陰謀論者認為這是武漢病毒所人造病毒的又一證據(jù)。而實際上，這篇論文中，石正麗只是一個掛名作者，她的貢獻也只是提供了蝙蝠冠狀病毒SHC014的序列和質(zhì)粒（論文中有清楚描述，詳見下圖），研究生物學(xué)的人都知道，類似這樣的貢獻，在一篇論文中是很微小的，所以，以此為依據(jù)攻擊武漢病毒所制造病毒，是完全站不住腳的。而這篇論文的通訊作者，北卡大學(xué)教堂山分校的Ralph S. Baric教授，今年66歲，從上世紀80年代就開始研究冠狀病毒，是這個領(lǐng)域的大牛。

　　疫情爆發(fā)以來，最讓人振奮人心的消息之一可能就是1月31日發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊NEJM（新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）的一篇論文【2】，介紹了美國首例2019新冠病毒感染確診病例的診療過程，文中最讓人關(guān)注的一個點是，在病人住院后的第7天，也是發(fā)病后的第11天晚上，美國醫(yī)生給病人用了一種FDA尚未審批的藥物——由美國制藥公司Gilead（該公司以治療丙肝藥物Sovaldi聞名于世）研發(fā)的抗病毒藥物remdesivir。Remdesivir是一種腺甘酸類似物氨基磷酸前藥，能夠抑制病毒的RNA聚合酶。

　　本來這個藥物是開發(fā)用來對付另一種RNA病毒——埃博拉病毒的（見下圖），可惜在去年發(fā)生在剛果的埃博拉病毒疫情中表現(xiàn)不佳，不如另外兩種藥物REGN-EB3和mAb114，臨床試驗結(jié)果正滑向深淵。眼看Gilead對這個藥物多年的投資可能要打水漂了，誰知這次美國醫(yī)生給2019新冠病毒感染患者使用了remdesivir后，病人第二天立刻病情好轉(zhuǎn)，不再需要吸氧，除了干咳和流鼻涕之外，其他癥狀也幾乎消失。國內(nèi)獲悉這一消息后，非常時刻行非常之事，以創(chuàng)紀錄的速度，由北京中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科牽頭，在武漢疫區(qū)入組761名感染患者火速開展臨床三期實驗。

　　而就在2月3日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心也聯(lián)合在知名學(xué)術(shù)期刊Cell Research上發(fā)表論文 “Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”（詳見此前BioArt報道：我國學(xué)者在抗2019新型冠狀病毒藥物篩選方面取得重要進展），宣稱remdesivir和chloroquine能在體外細胞水平有效抑制2019新型冠狀病毒【3】。合作雙方還特意聲明：“在上述具有抗2019新型冠狀病毒作用的藥物中，我們對于國內(nèi)已經(jīng)上市并能夠完全實現(xiàn)自主供應(yīng)的藥物磷酸氯喹，不申請相關(guān)ZL，以鼓勵相關(guān)企業(yè)參與疫情防控的積極性；對在我國尚未上市，且具有知識產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據(jù)國際慣例，從保護國家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報了中國發(fā)明ZL（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（ZL合作協(xié)定）途徑進入全球主要國家。如果國外相關(guān)企業(yè)有意向為我國疫情防控做出貢獻，我們雙方一致同意在國家需要的情況下，暫不要求實施ZL所主張的權(quán)利，希望和國外制藥公司共同協(xié)作為疫情防控盡綿薄之力?！边@一聲明顯示，至少在1月21日之前，所有體外實驗已經(jīng)完成。原文中也清楚說明，作者是在對七種藥物，其中包括五種FDA批準(zhǔn)藥物ribavirin、penciclovir、nitazoxanide、 nafamostat、chloroquine以及兩種廣譜抗病毒藥物remdesivir (GS-5734) 和favipiravir (T-705)，進行篩選后發(fā)現(xiàn)，remdesivir和chloroquine具備抑制2019新型冠狀病毒的作用。而美國醫(yī)生第一次給病人用remdesivir是1月26日晚上，可見由武漢病毒所和軍科院聯(lián)合進行的這項研究是獨立于美國臨床研究之外的一項獨立工作。

　　那么問題來了，抗病毒藥物那么多，為什么中國和美國的研究人員及醫(yī)生都會選擇remdesivir作為首選藥物來嘗試呢？源頭還是要追溯到一開始提到的那位在15年發(fā)表了爭議工作的研究冠狀病毒的大牛Ralph S. Baric教授。2016年remdesivir被證明可以用于抑制埃博拉病毒后，Ralph S. Baric實驗室在2017年于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志Science Translational Medicine發(fā)表論文【4】，證明remdesivir可以有效抑制大多數(shù)的冠狀病毒，包括已經(jīng)給人類社會造成重大危害的SARS，MERS，甚至是一些被證明可以跨物種傳播的蝙蝠冠狀病毒。

　　而在2020年的1月10日，Ralph S. Baric實驗室又在Nature Communications雜志發(fā)表進一步研究成果【5】，證明remdesivir在治療MERS病毒感染方面比目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的三種藥物lopinavir/ritonavir 和interferon beta(LPV/RTV-IFNb) 效果更好。值得一提的是，lopinavir/ ritonavir混合藥物最近也被先前受2019新型冠狀病毒感染的新型冠狀病毒感染肺炎專家組成員，北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科主任王廣發(fā)用來治療自己。同時，這款抗艾滋病病毒的藥物組合也被泰國用來和抗流感病毒藥物oseltamivir一起治療新型冠狀病毒感染病人。而根據(jù)這篇最新發(fā)表的來自Ralph S. Baric實驗室的論文結(jié)論（remdesivir治療MERS病毒感染效果更佳），美國醫(yī)生選擇remdesivir 作為首選實驗性藥物治療新型冠狀病毒感染也就不足為奇了。

　　如果萬幸，最終中日友好醫(yī)院目前正在進行的remdesivir治療新型冠狀病毒感染臨床三期實驗成功，那么可以說，Ralph S. Baric實驗室的工作在我國這次對抗2019新型冠狀病毒疫情中可記一大功。而諷刺的是，同樣是來自這個實驗室2015年的工作，對未來可能發(fā)生的新的冠狀病毒疫情作出了警示（不幸的是，雖然有警示在前，可這次疫情還是發(fā)生了，而且規(guī)模還遠勝往昔），卻被一些別有用心的陰謀論者拿來作為攻擊我們國家自己最出色的冠狀病毒基礎(chǔ)科學(xué)研究者之一的輿論工具，不可謂不悲哀。

　　參考文獻

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　　3. Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

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　　5. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Sch?fer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10；11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6. PMID: 31924756； PMCID: PMC6954302.

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