危機？群體自然免疫被破功！新冠病毒引發(fā)ADE效應(yīng)
當?shù)貢r間5月24日，CELL期刊發(fā)表了一篇來自日本大阪大學(xué)的關(guān)于新冠病毒ADE效應(yīng)的研究，確定了新冠病毒感染后存在抗體依賴性增強（Antibody-dependent Enhancement，ADE）效應(yīng)，使得去年疫情早期即備受關(guān)注和爭議的這一議題有了確定答案。
CELL最新刊出的關(guān)于新冠病毒ADE效應(yīng)的論文
意料之中，靴子落地
去年年初，新冠剛起，便有研究者指出，需要警惕這一輪全球大流行發(fā)生ADE，理由有二：第一，西班牙大流感很可能發(fā)生過ADE效應(yīng)；第二，冠狀病毒家族發(fā)生ADE效應(yīng)的病毒相當多：包括本世紀初流行過的SARS。由于ADE效應(yīng)沒能解決，SARS病毒的疫苗至今沒有獲得突破。呈現(xiàn)高致死性的MERS病毒也被發(fā)現(xiàn)會出現(xiàn)ADE效應(yīng)。
2019年袁國勇團隊發(fā)表的SARS疫苗論文，實驗組獼猴發(fā)生ADE，疫苗實驗失敗
ADE的全稱是antibody dependent enhancement，直譯為抗體依賴性增強，指的是病毒通過效應(yīng)不夠的抗體獲得感染效果的增強。這并非是病毒本身增強的意思，而是相當于本來應(yīng)該抵抗病毒的抗體由于某些原因，不但不做抵抗病毒的先鋒，反而為病毒帶路開門，甚至讓病毒進入原先無法進入的細胞，或者因此干擾和改變免疫細胞的工作狀態(tài)等等，導(dǎo)致感染者病情加重。
這種情況很可能發(fā)生在感染過病毒之后，產(chǎn)生了抗體，然后再次感染病毒的患者身上。
今年年初，發(fā)生在巴西瑪瑙斯的第二波感染和死亡狂潮，就被許多研究者懷疑為發(fā)生了ADE——通過各方測試發(fā)現(xiàn)，瑪瑙斯在去年年中開始的第一波疫情中，已經(jīng)造成了超過70%的人感染，即有70%的人通過自然感染獲得了抗體。然而今年年初，第二波疫情在當?shù)卦斐闪吮热ツ旮觾疵偷闹虏『椭滤览顺薄蟛糠秩藬y帶抗體的情況下，病重、病死者反而更多了，懷疑發(fā)生ADE是合理的。只是由于拉丁美洲等地區(qū)條件所限，一直沒有拿到?jīng)Q定性證據(jù)。
現(xiàn)在，確切證據(jù)終于來了。
想靠自然感染進行免疫可以休矣
大阪大學(xué)的這項研究，基本上是從分子學(xué)水平實錘了人體產(chǎn)生的新冠抗體會給新冠病毒“帶路”，而且他們觀測到這種功能受到抗體濃度的影響，抗體濃度越高，ADE越強。此外，他們發(fā)現(xiàn)，當出現(xiàn)這種效應(yīng)的時候，新冠病毒對該個體的感染能力也會增強，同樣也受抗體濃度影響。
與登革熱病毒的ADE效果不同，本次研究觀測到的ADE并不是通過與Fc受體結(jié)合而發(fā)生，這種非Fc受體依賴的ADE，雖然效力相對Fc受體依賴的ADE較低，但是由于不必通過Fc受體表達，它能夠更廣泛的發(fā)生。
論文給出的新冠ADE示意圖，右邊為發(fā)生ADE的情況，位于下方的新冠病毒更加容易與宿主ACE2結(jié)合，對宿主感染性更強
更重要的是，由于最近變異病毒較多，研究者緊跟病毒形勢的發(fā)展，采用包含D614G位點的變異病毒進行了實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，變異病毒——至少含有D614G位點的變異病毒，也吃這套，而且還比野生型更厲害……那么，讓我們來看一看哪些變異株含有D614G位點——
驚不驚喜，意不意外，上表中全部在列的變異病毒都含有D614G，不論是B.1.1.7（英國變異株）、B.1.351（南非變異株）和P.1（巴西變異株）這三支“老牌勁旅”，還是“聲名大振”的B.1.617（印度變異株），亦或者是新近“黑馬”B.1.620，都含有D614G變異位點……
這波抗疫戰(zhàn)爭真的太難了，這簡直“屋漏偏逢連夜雨”……
上圖為野生型（WT）和含有D614G的變異毒株，在出現(xiàn)ADE時對ACE2結(jié)合能力的對比數(shù)據(jù)。左側(cè)兩個柱狀為野生型的數(shù)據(jù)，右側(cè)為含D614G變異株的數(shù)據(jù)，2490為可引發(fā)ADE的抗體結(jié)構(gòu)亞型，同樣能夠引發(fā)ADE的結(jié)構(gòu)亞型還有8D2、2210、2369、2582和2660，它們都以病毒的N端結(jié)構(gòu)域（N-Terminal Domain，簡稱NTD）為目標。
如圖，8D2、2490、2660、2210、2582和2396這幾個結(jié)構(gòu)亞型隨著抗體濃度升高，使得新冠病毒與ACE2結(jié)合的水平升高，與之相對照2016和4A8則沒有這樣的隨著濃度變化的ADE反應(yīng)。
不過，研究者在進一步分析中指出，面對具體不同的毒株的情況下，這些結(jié)構(gòu)亞型的功能和表現(xiàn)可能會出現(xiàn)個性化——有可能發(fā)揮免疫功能，也有可能積極與病毒結(jié)合，更多的針對不同變異株的大型臨床研究將有助于弄清這些細節(jié)。
此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，隨著這種加強新冠病毒與ACE2結(jié)合的情況的發(fā)生，中和抗體出現(xiàn)了活性下降，但是，如果中和抗體水平足夠高，這種現(xiàn)象又會受到抑制。研究者因此推測，在疾病早期，中和抗體水平較低的時候，ADE現(xiàn)象最可能影響疾病的進程。
最后，研究者進行了一個比較有意思的觀察，他們發(fā)現(xiàn)少數(shù)健康人體內(nèi)也帶有新冠病毒抗體，而這些健康人攜帶的抗體并不都有能發(fā)生ADE的結(jié)構(gòu)亞型，說明抗體本身也是個性化的。
另外，研究者指出，患者體內(nèi)的中和抗體和這種能引發(fā)ADE的抗體的含量比例也是個性化的，可能中和抗體高，也可能ADE效應(yīng)明顯，因此使用康復(fù)患者血漿治療的效果會非常不穩(wěn)定。
不論怎樣，想要靠自然感染來獲得免疫這個思路可以放下了，想靠自然感染大多數(shù)人來獲得群體免疫更是不可靠的途徑——不光因為病毒會變異來個第二波第三波，ADE還會讓第二波第三波更慘烈，如果碰上變異毒株和抗體上特定結(jié)構(gòu)特別要好的病毒，可能引發(fā)難以控制的慘烈后果。
疫苗會引發(fā)ADE嗎？
如果個體攜帶的抗體本身不具備引發(fā)ADE的結(jié)構(gòu)亞型，則不會引發(fā)ADE。疫苗不一定會產(chǎn)生引發(fā)ADE的增強抗體，同時疫苗可以提高中和抗體水平，總體來說，疫苗對于疫區(qū)人員和高風(fēng)險人員來說還是有利的。
同時，這次的研究發(fā)現(xiàn)也為將來預(yù)防二次感染提供了思路。
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