全面剖析人工智能尋找新冠病毒治療靶點及藥物篩選
SARS-CoV-2來勢洶洶，目前沒有特效藥特異性的靶向SARS-CoV-2并將其“殺死”，治療通常通過維持患者機(jī)體的穩(wěn)態(tài)平衡，然后靠患者自身的免疫系統(tǒng)來殺滅新型冠狀病毒?；诘鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的計算機(jī)虛擬篩選能夠在極短時間內(nèi)從化合物數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)與抗病毒靶點之間可能存在相互作用的小分子化合物，能夠為新藥的研發(fā)節(jié)省了大量時間和資金，因此運用此方法能夠在短時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)潛在的抗新型冠狀病毒藥物。
近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院李華教授、鄭夢竹博士后、沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院陳麗霞教授、軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心李行舟研究員等合作在Acta Pharmaceutica Sinica B雜志上發(fā)表文章Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods，系統(tǒng)性分析了新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）基因編碼的蛋白作為主要或潛在的藥物治療靶點，并通過基于人工智能的計算機(jī)虛擬篩選方法發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗病毒、抗菌和抗炎作用的臨床藥物和天然產(chǎn)物對不同的靶蛋白表現(xiàn)出很高的親和力，為新型冠病毒感染性疾?。–OVID-19）的治療提供了新的可能。為了加速新冠病毒藥物研發(fā)，研究組還在文章中公布了所有靶點蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型和篩選得到的高分潛在藥物供下載，每個藥物和靶點的共結(jié)構(gòu)可以應(yīng)要求發(fā)送。
圖1 基于靶點的抗新冠病毒潛在藥物虛擬篩選
研究團(tuán)隊利用生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的方法系統(tǒng)性分析了SARS-CoV-2所有基因編碼的蛋白質(zhì)，并且將基因序列與SARS-CoV和MARS-CoV等冠狀病毒進(jìn)行了比對，通過同源建模的方法構(gòu)建了19個SARS-CoV-2蛋白和1個人類宿主的蛋白的同源結(jié)構(gòu)，基本涵蓋了對于冠狀病毒RNA復(fù)制、翻譯；結(jié)構(gòu)組成；入侵宿主細(xì)胞以及干擾宿主固有免疫等至關(guān)重要的所有蛋白靶點，對于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)特異性靶向SARS-CoV-2的抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。
圖2 新冠病毒的全基因組和蛋白質(zhì)分析
研究團(tuán)隊對19個SARS-CoV-2蛋白和兩個與新型冠狀病毒感染直接相關(guān)的人類蛋白靶點進(jìn)行了計算機(jī)虛擬篩選，從FDA批準(zhǔn)的ZINC藥物數(shù)據(jù)庫、自己實驗室建立的中藥和天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫中篩選得到了一系列與靶點高親和力的化合物。包括一些抗病毒藥（利巴韋林，纈更昔洛韋，胸腺嘧啶核苷），抗菌藥物（頭孢吡胺，柳氮磺吡啶，苯乙西林），抗哮喘藥（孟魯司特，非諾特羅，普萘洛爾），保肝藥水飛薊賓，以及橙皮苷、黃芩苷、穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物等天然產(chǎn)物，值得進(jìn)一步研究它們對于抗新冠病毒的作用。同時，詳細(xì)分析了對于冠狀病毒至關(guān)重要的靶點的篩選結(jié)果，包括3C樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease, 3CLpro)、木瓜樣蛋白酶(papain like protease , PLpro)、RNA聚合酶(RNA polymerase, RdRp)、S蛋白(Spike)、人類受體ACE2酶、人類蛋白酶TMPRSS2等。
圖3 橙皮苷結(jié)合于新冠病毒S蛋白和人類ACE2受體的相互作用界面，阻斷病毒與受體的結(jié)合
研究團(tuán)隊還構(gòu)建了常用的抗病毒藥物數(shù)據(jù)庫（78個化合物），包括已經(jīng)上市的、和目前正在進(jìn)行新冠病毒臨床實驗的化合物，把這些化合物和新冠病毒的各個靶點都進(jìn)行了分子對接，重點分析目前正在進(jìn)行臨床實驗的藥物瑞德西韋、氯喹、克立芝等。目前已知的瑞德西韋抗病毒作用機(jī)制是三磷酸活性代謝產(chǎn)物作為冠狀病毒RNA聚合酶的底物ATP類似物，摻入RNA鏈，從而阻止RNA的合成。研究團(tuán)隊的對接結(jié)果顯示瑞德西韋和RdRp具有很高親和力，和其目前抗病毒機(jī)制一致。此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)瑞德西韋可能作用于宿主細(xì)胞表面II型跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2），阻止S蛋白被TMPRSS2酶切，從而阻止S蛋白變構(gòu)介導(dǎo)的病毒與細(xì)胞膜融合，可能是瑞德西韋新的作用機(jī)制，這是一個新方向，為后續(xù)研究提供了思路。
圖4 瑞德西韋結(jié)合于人類TMPRSS2蛋白酶
據(jù)悉，華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院博士生吳燦榮、沈陽藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院碩士生劉洋、理科基地班直博生楊月影為文章共同第一作者，李華教授、陳麗霞教授、李行舟研究員和華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院鄭夢竹博士后為文章共同通訊作者。
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