病例介紹

患者男性，49歲，主因“發(fā)熱伴頸部腫脹2周余，皮膚黃、眼黃、尿色加深5天”于2012年12月25日收入我院。

現(xiàn)病史

患者2周余前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高39℃，伴咽痛、雙側(cè)頸部腫脹，伴惡心，間斷嘔吐胃內(nèi)容物，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行頸部彩超示淋巴結(jié)腫大，先后予“頭孢類抗生素”、“抗病毒藥”(具體不詳)靜脈滴注，癥狀無好轉(zhuǎn)。

轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)厥屑?jí)醫(yī)院，查生化示轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、膽紅素輕度升高、血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)降低(未見化驗(yàn)單)，繼續(xù)抗病毒治療3天(具體不詳)，咽痛癥狀有所緩解，頸部腫脹明顯消退，仍發(fā)熱。

8天前轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)厥兄行尼t(yī)院，查生化丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)756U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)1075U/L，白蛋白(Alb)24.6g/L，總膽紅素(TBIL)65.6μmol/L，直接膽紅素(DBIL)44μmol/L，堿性磷酸酶(ALP)719U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)862U/L，血常規(guī)WBC2.78×109/L，中性粒細(xì)胞(NE)占比55.3%，;淋巴細(xì)胞(LY)占比32.2%，血紅蛋白(Hb)133g/L，PLT82×109/L，骨髓涂片示“骨髓增生欠佳，粒系有感染刺激反應(yīng)表現(xiàn)，可見異型淋巴細(xì)胞”，查血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)正常，抗甲型肝炎病毒(HAV)-IgM、乙肝表面抗原(HBsAg)、抗丙型肝炎病毒(HCV)、抗戊型肝炎病毒(HEV)-IgM均為陰性，肥達(dá)、外斐試驗(yàn)陰性，單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒IgM均陰性，多種自身抗體均陰性，腹部彩超示脾大，予保肝降酶及支持治療，并“頭孢吡肟”抗感染、“更昔洛韋”抗病毒，并予“地塞米松”5mg/d。

5天前自覺皮膚黃、眼黃、尿黃，無明顯陶土樣便，查膽紅素逐漸升高，建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院診治。為進(jìn)一步診治收入我院。

患者自發(fā)病以來，有口唇干燥，無眼干，無光過敏、皮疹，無關(guān)節(jié)腫痛，精神、食欲欠佳，體重較前無明顯變化。

既往史、個(gè)人史及家族史

既往高血壓病史7~8年，無肝炎病史，有血制品輸注史，無過敏史，無煙酒嗜好，生活環(huán)境污染較重，工作中大量接觸金屬化工物質(zhì)，如鋅等。父母均患“高血壓病”。

入院體格檢查

體溫38℃，脈搏97次/分，呼吸18次/分，血壓180/110mmHg。皮膚鞏膜重度黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，雙側(cè)頸部可觸及數(shù)個(gè)淋巴結(jié)，最大直徑約0.5cm，雙側(cè)腋窩、腹股溝可觸及數(shù)個(gè)小淋巴結(jié)，質(zhì)地中，活動(dòng)度可，無壓痛。心肺查體無異常。腹壁靜脈無曲張，平軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張。肝肋下、劍下未觸及，脾肋下1指。

入院后輔助檢查

血常規(guī)：WBC1.20×109/L，LY30.0%，NE60.8%，Hb119g/L，PLT35×109/L。尿常規(guī)：蛋白(++)，尿膽原(++)，潛血(+++)。生化：ALT249U/L，AST349U/L，GGT666U/L，ALP654U/L，乳酸脫氫酶(LDH)983U/L，TBIL207.9μmol/L，DBIL150.2μmol/L，ALb25.2g/L，肌酐(Cre)69μmol/L，甘油三酯(TG)3mmol/L。凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)12.8s，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)77%，纖維蛋白原(FIB)122mg/dl，、D-二聚體723ng/ml。ESR2mm/h。CRP正常。血氨：80μmol/L。

腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白(AFP)、糖原(CA)19-9、癌胚抗原(CEA)、前列腺特異性抗原(PSA)正常，細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)4.59ng/ml↑，神經(jīng)特異性烯醇酶(NSE)29.84ng/ml↑。

病毒篩查(HBsAg、抗HCV、抗HIV)：均陰性。巨細(xì)胞病毒(CMV)-IgM陰性，CMV-DNA<103copies/ml。EB病毒(EBV)-DNA<500copies/ml。人單純皰疹病毒-Ⅰ、Ⅱ，水痘帶狀皰疹病毒、人皰疹病毒6/7/8型DNA檢測均陰性。

半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(GM試驗(yàn))：陽性，1,3-β-D葡聚糖檢測(G試驗(yàn))：陰性。

血真菌培養(yǎng)：培養(yǎng)14天，未見真菌生長。IgA6.7g/L↑，IgG16.9g/L↑，C30.769g/L↓，C40.539g/L↑，類風(fēng)濕因子(RF)陰性。抗核抗體(ANA)，ENA-Sm、SSA、SSB、RNP，AMA-M2、M4、M9，ANCA-MPO、PR3：均陰性。

血涂片：白細(xì)胞分類、形態(tài)基本正常，未見異淋，未見幼稚粒細(xì)胞。

胸片：雙肺間質(zhì)性病變合并多發(fā)感染可能。腹部B超：脾大11.9cm×5.2cm，肝膽胰雙腎未見異常。

頸部B超：頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大為1.5cm×0.65cm，腮腺、下頜腺、甲狀腺不均質(zhì)病變，胸鎖乳突肌肥大。超聲心動(dòng)：心臟結(jié)構(gòu)及血流未見異常。胸部CT：雙肺病變，首先考慮感染，應(yīng)鑒別肺出血等，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)。

腹部CT：肝臟增大，肝多發(fā)小囊腫，數(shù)個(gè)低強(qiáng)化小病灶，考慮不典型血管瘤或其他，脾臟增大，脾實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度灶，考慮脾梗死，脾周少許積液，右腎小囊腫，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)影。

臨床思維過程

患者中年男性，發(fā)熱起病，之后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高等肝損害表現(xiàn)，發(fā)熱伴肝損害的診斷思路如下。

感染性疾病

肝臟局部感染

①肝膿腫：肝膿腫常見于免疫低下人群，如糖尿病、使用免疫抑制劑等患者，除發(fā)熱外可有肝腫大、肝區(qū)疼痛等表現(xiàn)，該患者腹部B超、腹部CT均未見肝膿腫表現(xiàn)，可除外肝膿腫;

②病毒性肝炎：急性病毒性肝炎起病初期可有惡心、嘔吐等消化道癥狀，部分患者可有發(fā)熱，該患者起病前無不潔飲食、不潔注射或與肝炎患者密切接觸史，外院及我院查抗HAV-IgM、抗HEV-IgM、HBsAg、抗HCV均陰性，可除外病毒性肝炎。

全身其他部位感染繼發(fā)肝損害

①EB病毒(EBV)感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥：此病多見于兒童、青少年，表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、肝損害，外周血涂片可見異型淋巴細(xì)胞，該患者臨床表現(xiàn)上符合該病表現(xiàn)，骨髓涂片可見異型淋巴細(xì)胞，需要首先考慮EB病毒感染可能，但患者WBC分類以中性粒細(xì)胞為主，且分別于外院及我院多次查EBV抗體及核酸檢測均陰性，EB病毒感染不能除外，但證據(jù)稍欠充分。

②嚴(yán)重膿毒癥：嚴(yán)重膿毒癥是指明確或可疑感染的患者出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，伴器官功能障礙(包括肝臟)和(或)組織灌注不足。該患者嚴(yán)重膿毒癥不能完全除外。③其他多種傳染病：如布氏桿菌病、傷寒、斑疹傷寒、登革熱等，該患者無相關(guān)的流行病學(xué)史，無陽性病原學(xué)檢查結(jié)果，目前無明確證據(jù)提示為上述傳染性疾病。

骨髓涂片，可見噬血現(xiàn)象

自身免疫性疾病

1.成人斯蒂爾(Still)?。涸摬∫园l(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、咽痛為主要表現(xiàn)，可以合并肝損害，抗核抗體(ANA)和類風(fēng)濕因子(RF)陰性，白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)升高，鐵蛋白升高對該病的診斷有重要意義，需要排除其他疾病。該患者無明顯皮疹、關(guān)節(jié)痛，WBC降低，且未能明確除外感染，診斷成人Still病證據(jù)不足。

2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡：該病多見于育齡期女性，發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、多系統(tǒng)損害，可以累及肝臟，伴多種自身抗體陽性。該患者為中年男性，無明顯皮疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀，血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)均不高，自身抗體均陰性，考慮該診斷可能性小。

惡性腫瘤

惡性腫瘤可出現(xiàn)腫瘤熱，肝膽系統(tǒng)腫瘤如膽管癌、胰頭癌、肝臟淋巴瘤等，或者其他部位的原發(fā)腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肝細(xì)胞、膽道系統(tǒng)受累，可出現(xiàn)肝功異常。該患者無明顯的消耗癥狀，僅肺部腫瘤標(biāo)志物輕度升高，腹部B超及CT均未見明確的腫瘤表現(xiàn)，考慮該診斷可能性不大。

內(nèi)分泌疾病

甲狀腺功能亢進(jìn)癥以發(fā)熱、心悸、易饑多食、腹瀉等高代謝綜合征為主要表現(xiàn)，查體可見突眼、甲狀腺腫大、伴血管雜音，查甲功明顯異常，甲亢本身可引起肝損傷，常用的甲亢治療藥物也可引起肝損傷。該患者除發(fā)熱外無其他高代謝表現(xiàn)，無突眼、甲狀腺腫大等體征，甲亢可能性小。

藥物性肝損害

藥物性肝損害可以表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹等類似過敏表現(xiàn)。部分患者起病初期僅發(fā)熱不伴肝損害，但經(jīng)過多種藥物治療后出現(xiàn)肝酶、膽紅素升高，需要考慮藥物性肝損害。該患者起病初期曾用過“頭孢類抗生素”及“抗病毒藥”等多種藥物，具體成分不詳，不能完全除外藥物性肝損害。

噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征可合并肝損害，病毒感染、自身免疫性疾病、淋巴瘤等是常見引起繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征的病因。診斷標(biāo)準(zhǔn)為如下。

1.檢測到相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常即可診斷。

2.滿足以下8條中的5條可以診斷：

①發(fā)熱超過1周，體溫≥38.5℃;

②脾大;

③兩系或三系降低;

④血甘油三酯升高(≥3mmol/L)和(或)纖維蛋白原下降(<1.5g/L);

⑤血清鐵蛋白升高(≥500μg/L);

⑥血漿可溶性CD25升高(≥2400U/ml);

⑦自然殺傷(NK)細(xì)胞活性下降或完全缺少;

⑧骨髓、脾、淋巴結(jié)、皮膚穿刺或活檢發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象，無惡性病證據(jù)。其中以可溶性CD25及NK細(xì)胞活性最有意義，血清鐵蛋白大于10000μg/L時(shí)診斷的敏感性及特異性明顯升高，可達(dá)90%以上。

該患者常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果部分滿足上述指標(biāo)，不能除外噬血細(xì)胞綜合征，應(yīng)該積極完善其他指標(biāo)協(xié)助診斷。

進(jìn)一步完善檢查

骨髓涂片(圖)：骨髓增生Ⅳ級(jí)，可見7%吞噬細(xì)胞及吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象，白細(xì)胞數(shù)少，分類桿狀核細(xì)胞比例偏高，可見中毒顆粒，血小板低。骨髓活檢病理：骨髓呈增生活躍表現(xiàn)，可見三系成分，少量淋巴細(xì)胞，未見腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞活性7.21%(正常值在31.54%~41.58%)?？扇苄訡D2519059.7pg/ml正常值(<6400)。血清鐵蛋白16568ng/ml(正常值為13~400)。經(jīng)完善上述檢查，患者8條指標(biāo)均滿足，血液科?？茣?huì)診后確診為噬血細(xì)胞綜合征。

噬血細(xì)胞綜合征又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH包括家族性HLH和具有HLH相關(guān)基因缺陷的免疫缺陷綜合征，多見于兒童;該患者中年男性，無該類疾病家族史，考慮繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合癥可能性大。

繼發(fā)性HLH常見病因?yàn)椋?/strong>

①各種類型感染，以病毒感染尤其是EBV最常見，該患者考慮EBV感染誘發(fā)HLH或其他病毒感染引起壞死性淋巴結(jié)炎誘發(fā)HLH均不除外;

②風(fēng)濕免疫?。合到y(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，可繼發(fā)HLH，該患者多次查ANA、ENA譜、ANCA等多種自身抗體均無陽性發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕免疫病可能性不大;

③血液?。毫馨土?尤其T細(xì)胞或NK細(xì)胞淋巴瘤)、白血病、造血干細(xì)胞移植后均可繼發(fā)HLH，該患者頸部淋巴結(jié)突發(fā)腫大，藥物治療后明顯消退，不符合淋巴瘤的特點(diǎn)，建議患者行淋巴結(jié)活檢明確診斷。但因患者頸部淋巴結(jié)腫大程度已不明顯，無法進(jìn)行活檢操作。

治療和轉(zhuǎn)歸

予復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、注射用復(fù)合輔酶和腺苷蛋氨酸等保肝退黃治療。針對噬血細(xì)胞綜合征，予甲強(qiáng)龍及丙種球蛋白治療，因患者對治療反應(yīng)較好，未予加環(huán)孢素及依托泊苷。間斷輸注冰凍血漿、人血白蛋白等支持治療，并予莫西沙星抗感染、多種降壓藥控制血壓等治療。患者GM試驗(yàn)陽性考慮為假陽性可能，經(jīng)上述治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)，且無明確真菌感染證據(jù)，未予抗真菌治療。

治療期間患者體溫恢復(fù)正常，血象逐漸升高至正常，肝功好轉(zhuǎn)，鐵蛋白明顯下降。出院前復(fù)查血常規(guī)：WBC8.06×109/L，Hb105g/L，PLT355×109/L。生化：ALT73U/L，AST59U/L，GGT320U/L，ALP188U/L，TBIL37.3μmol/L，DBIL27.6μmol/L，鐵蛋白1514ng/ml，腹部B超示脾臟較前縮小，為9.3cm×3.3cm。出院后繼續(xù)口服醋酸潑尼松，1個(gè)月內(nèi)逐漸減停。后病情平穩(wěn)。

2014年患者被診斷為上頜竇嗜酸性肉芽腫并行放療。2015年3月患者出現(xiàn)腹痛，胃鏡示胃底胃體多發(fā)潰瘍，病理提示大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，難以確定為淋巴瘤或低分化癌，病理切片經(jīng)外院會(huì)診認(rèn)為：見片狀組織細(xì)胞源性腫瘤，朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥可能性大。2015年5月胸腹部CT示縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹腔多發(fā)富血供軟組織腫塊。8月開始出現(xiàn)發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大至雞蛋大小，伴喘憋，胸腹CT示縱隔及腹膜后腫物明顯增大，經(jīng)頸部淋巴結(jié)活檢，病理診斷淋巴結(jié)非霍奇金淋巴瘤，間變性大細(xì)胞淋巴瘤，間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性?；颊咭蚍尾扛腥緡?yán)重、腫瘤壓迫、喘憋困難，不能耐受化療，放棄治療。

本例患者診療體會(huì)

噬血細(xì)胞綜合征是少見疾病，但病情進(jìn)展迅速、病情兇險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)采取針對性措施以挽救患者生命。部分患者以肝損害為明顯表現(xiàn)，當(dāng)合并有發(fā)熱、肝脾腫大、血象下降、纖維蛋白原降低等情況、常見肝病病因不能解釋病情時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到噬血細(xì)胞綜合征的可能，并及時(shí)完善鐵蛋白、骨穿，有條件及時(shí)完善NK細(xì)胞活性、可溶性CD25等檢測。

文獻(xiàn)報(bào)道，繼發(fā)于淋巴瘤的噬血細(xì)胞綜合征通常病情較重、進(jìn)展迅速，及時(shí)針對淋巴瘤進(jìn)行化療，雖然可使癥狀和化驗(yàn)指標(biāo)改善，但總體生存期短、預(yù)后差。本例患者先出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征，當(dāng)時(shí)無明確的淋巴瘤證據(jù)，僅用激素及丙球治療，效果良好，2年后出現(xiàn)病情急劇變化，最終確診為淋巴瘤。

回顧其病情變化，推測本例患者發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征時(shí)很可能并未合并淋巴瘤，而一過性病毒感染誘發(fā)可能性大，且病毒感染(如EBV)也可能導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生;但患者發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征時(shí)未進(jìn)一步行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查，淋巴瘤也不能完全除外。而對于確診噬血細(xì)胞綜合征的患者，應(yīng)積極篩查感染、免疫病、淋巴瘤等潛在病因，并針對原發(fā)病治療;有條件者行基因檢測鑒別原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征。